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Le contexte : l’identification des gènes responsables de caractères d’intérêt est encore difficile

Au cours des 30 dernières années, des milliers de régions génomiques affectant différents caractères pour de nombreuses espèces ont été cartographiés. Ces régions sont appelées des QTL pour Quantitative Trait Loci. Cependant, très peu d’étude ont réussi à identifier dans ces régions QTL, le ou les gène(s) causal(aux) c’est à dire le ou les gènes réellement responsables de la variation des caractères quantitatifs d’intérêt. Une des raisons à cette difficulté est la grande taille de ces régions pouvant contenir quelques dizaines voire même centaines de gènes candidats. Dans les rares cas ou un gène causal a été identifié, il l’a été bien souvent en raison d'un lien fonctionnel déjà connu avec le phénotype cible, limitant ainsi la portée de ces approches.
Cette étude propose de combiner différentes approches de génétique utilisant des technologies avancées comme le séquençage haut débit, dans le but de faciliter l’identification des gènes causaux sous-jacents à des régions QTLs.

Une combinaison originale d’approches de génétique

Le modèle d’étude était des lignées expérimentales Inra de poulets sélectionnées de façon divergente pour un seul caractère complexe, le poids de gras abdominal, qui est un bon indicateur de l’adiposité corporelle.  Plusieurs régions QTLs avaient déjà été cartographiées dans ces lignées.  Ces régions QTL de taille très large contenaient toutes une centaine de gènes.
Nous avons alors combiné différentes approches de génétique pour tenter d’identifier dans certaines de ces régions le gène le plus pertinent comme régulateur de l’adiposité corporelle.
Ces approches complémentaires regroupent :

• des approches classiques de détection de QTLs couplées à l’identification de signatures de sélection
• le séquençage haut débit du génome d’individus appropriés couplé à l’annotation systématique des variations génétiques portés par ces individus
• l’analyse de l’expression  des milliers de gènes référencés dans l’espèce d’étude dans des tissus clefs du métabolisme des lipides (foie et tissu adipeux).

En combinant ces différentes approches, nous avons ainsi mis en évidence deux très sérieux gènes candidats pour la régulation de l’adiposité corporelle chez le poulet. Des expériences complémentaires chez la souris corroborent ces résultats.
Il s’agit de JAG2 intervenant dans la voie Notch indispensable au bon développement embryonnaire des vertébrés et PARK2  découvert chez l’homme comme le gène responsable d’une forme juvénile de la maladie de Parkinson.

Des approches complémentaires qui ouvrent de nouvelles perspectives

Cette étude montre l'intérêt de combiner, dans des lignées divergentes sélectionnées sur un caractère spécifique d’intérêt,  des approches basées sur la détection de traces de sélection, l’annotation de variants génétiques à l’échelle du génome complet et l’analyse de l'expression  génique. Elle met en évidence deux nouveaux gènes JAG2 et PARK2 comme de potentiels régulateurs clés, négatif et positif respectivement, de l'adiposité chez le poulet et la souris.

Ces travaux ont été menés par Pierre-François Roux dans le cadre de sa thèse (2012-2014)

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• Roux, P.-F. (2014). Apport de la détection de polymorphismes nucléotidiques à l’échelle du génome pour la dissection de caractères complexes et la caractérisation de l’éditome (Thèse de doctorat). [lien vers le résumé]
• Roux, P.-F., Boitard, S., Blum, Y., Parks, B., Montagner, A., Mouisel, E., Djari, A., Esquerré, D., Désert, C., Boutin, M., Leroux, S., Lecerf, F., Le Bihan-Duval, E., Klopp, C., Servin, B., Pitel, F., Duclos, MJ., Guillou, H., Lusis, AJ., Demeure, O., Lagarrigue, S (2015). Combined QTL and Selective Sweep Mappings with Coding SNP Annotation and cis-eQTL Analysis Revealed PARK2 and JAG2 as New Candidate Genes for Adiposity Regulation. G3 - Genes Genomes Genetics. (DOI)

Contact

Sandrine Lagarrigue (sandrine.lagarrigue[at]rennes.inra.fr)